老化與Lamin A有密切關係

http://www.hongkongstemcell.com/c/tc_information_123.php

索爾克新聞 中斷老化

2011年2月23日

Abstract
LA JOLLA, CA―現時人口老化的步伐和人類歷史並不一致，但令人驚訝的是我們對人類老化的過程仍所知甚少。八十歲或更長的壽命使研究更加困難。目前，索爾克生物研究所研究人員在實驗中複製過早老化模型，所以他們能夠在培養皿上研究衰老相關疾病。

2011年2月23日《自然雜誌》網絡發表的文章，索爾克基因表達實驗研究所教授 Juan-Carlos Izpisúa Belmonte博士和他的團隊發表說，他們成功從早衰症(Hunchinson Gilford progeria)病人身上皮膚生成誘導多能幹細胞（iPS）。早衰症病人老化速度比其他人快8至10倍，而且將它分化成平滑肌細胞時也顯示了血管老化跡象。

Izpisúa Belmonte說："老化過程緩慢和複雜令研究心血管發病機制及其他老化相關疾病非常困難。快速老化人類模型提供了我們如何老化的新見解。它或許也有助於一般老人家預防或治療心臟疾病。"

早老症的明顯特徵就好像是將老化過程向前推進，受影響人士很少活超過13年。幾乎所有患者死於動脈硬化併發症―即斑塊導致動脈或血管阻塞或硬化，從而形成心臟病和中風。

科學家們對早衰症特別感興趣，他們希望它能揭示人類正常老化過程的線索。然而這種疾病極為罕見，已知只有64名患早衰症的兒童仍在生，故接觸患者非常困難。

早衰症是由細胞核膜蛋白 lamin A 基因編碼的單點突變造成。Lamin A 基因負責形成細胞核內緣蛋白支架，幫助維持染色質結構和編排核過程，如RNA和DNA的合成。基因突變產生了另一個剪接點，形成截短了的蛋白質，稱為progerin。它並不像長度完整的蛋白，progerin不能正確整合到核纖層，擾亂核支架，形成眾多問題。

"也有證據表明，通過偶然使用另外的剪接點，正常老化過程中也會積聚有缺陷的細胞核膜蛋白 lamin A。"Izpisúa Belmonte 解釋說。"因此，我們非常熱衷於利用體外培養的iPS細胞為基礎模型，以確定衰老的新標誌及探索人類其它過早老化及和生理衰老領域。"

相較於正常皮膚纖維母細胞，早衰症病人細胞出現畸形細胞核以及一系列其他核缺陷，包括核纖層編排混亂、DNA失去超凝聚、端粒縮短和基因組不穩定。然而，儘管他們形態"老"及與正常預期的不一樣，但這些細胞可隨時轉換成iPS細胞。

"重編過程中刪除了所有細胞核和基因外缺陷，恢復多能幹細胞活力，外表和行為都像完全正常健康的細胞一樣。"Belmonte實驗室博士後研究人員的首席作者劉光輝博士說。

由於細胞核膜蛋白 lamin A 只表現在分化了的細胞，胚胎幹細胞卻缺少這種蛋白。他想知道iPS細胞是否能產生細胞核膜蛋白 lamin A 和/或 progerin，progerin 應該與 lamin A 有相同的表達模式。在他的實驗，無法檢測出任何一種。"在這些細胞中，lamin A 處於靜止因此生物鐘被重置。"劉解釋說。

其後，索爾克研究人員使早衰洐生的iPS細胞分化，progerin 表達便重新被激活。"分化時的重編過程和隨後的激活，逆轉了progerin的表達抑制。它提供了一個獨特的模型系統來研究人類過早衰老病。"Izpisúa Belmonte說。

早衰症引起的動脈硬化特點是Progerin主要在動脈血管平滑肌細胞壁積聚及血管平滑肌細胞退化。事實上，血管平滑肌細胞衰老在促使正常老人家動脈硬化同樣扮演了重要的角色。

引導早衰衍生的iPS細胞分化成過早衰老表型的平滑肌細胞，包括核畸形，基因沉默和增殖損失、重出現。基因修改的早衰衍生iPS細胞在分化後關閉了progerin表達，壓抑了衰老表型的早衰跡象。"移植經"修正"的早衰症iPS細胞洐生的祖細胞，可能對未來治療這些早衰兒童帶來希望。"劉說。