老化與Lamin A有密切關係

http://www.hongkongstemcell.com/c/tc_information_123.php

索爾克新聞 中斷老化

2011年2月23日

Abstract
LA JOLLA, CA―現時人口老化的步伐和人類歷史並不一致，但令人驚訝的是我們對人類老化的過程仍所知甚少。八十歲或更長的壽命使研究更加困難。目前，索爾克生物研究所研究人員在實驗中複製過早老化模型，所以他們能夠在培養皿上研究衰老相關疾病。

2011年2月23日《自然雜誌》網絡發表的文章，索爾克基因表達實驗研究所教授 Juan-Carlos Izpisúa Belmonte博士和他的團隊發表說，他們成功從早衰症(Hunchinson Gilford progeria)病人身上皮膚生成誘導多能幹細胞（iPS）。早衰症病人老化速度比其他人快8至10倍，而且將它分化成平滑肌細胞時也顯示了血管老化跡象。

Izpisúa Belmonte說："老化過程緩慢和複雜令研究心血管發病機制及其他老化相關疾病非常困難。快速老化人類模型提供了我們如何老化的新見解。它或許也有助於一般老人家預防或治療心臟疾病。"

早老症的明顯特徵就好像是將老化過程向前推進，受影響人士很少活超過13年。幾乎所有患者死於動脈硬化併發症―即斑塊導致動脈或血管阻塞或硬化，從而形成心臟病和中風。

科學家們對早衰症特別感興趣，他們希望它能揭示人類正常老化過程的線索。然而這種疾病極為罕見，已知只有64名患早衰症的兒童仍在生，故接觸患者非常困難。

早衰症是由細胞核膜蛋白 lamin A 基因編碼的單點突變造成。Lamin A 基因負責形成細胞核內緣蛋白支架，幫助維持染色質結構和編排核過程，如RNA和DNA的合成。基因突變產生了另一個剪接點，形成截短了的蛋白質，稱為progerin。它並不像長度完整的蛋白，progerin不能正確整合到核纖層，擾亂核支架，形成眾多問題。

"也有證據表明，通過偶然使用另外的剪接點，正常老化過程中也會積聚有缺陷的細胞核膜蛋白 lamin A。"Izpisúa Belmonte 解釋說。"因此，我們非常熱衷於利用體外培養的iPS細胞為基礎模型，以確定衰老的新標誌及探索人類其它過早老化及和生理衰老領域。"

相較於正常皮膚纖維母細胞，早衰症病人細胞出現畸形細胞核以及一系列其他核缺陷，包括核纖層編排混亂、DNA失去超凝聚、端粒縮短和基因組不穩定。然而，儘管他們形態"老"及與正常預期的不一樣，但這些細胞可隨時轉換成iPS細胞。

"重編過程中刪除了所有細胞核和基因外缺陷，恢復多能幹細胞活力，外表和行為都像完全正常健康的細胞一樣。"Belmonte實驗室博士後研究人員的首席作者劉光輝博士說。

由於細胞核膜蛋白 lamin A 只表現在分化了的細胞，胚胎幹細胞卻缺少這種蛋白。他想知道iPS細胞是否能產生細胞核膜蛋白 lamin A 和/或 progerin，progerin 應該與 lamin A 有相同的表達模式。在他的實驗，無法檢測出任何一種。"在這些細胞中，lamin A 處於靜止因此生物鐘被重置。"劉解釋說。

其後，索爾克研究人員使早衰洐生的iPS細胞分化，progerin 表達便重新被激活。"分化時的重編過程和隨後的激活，逆轉了progerin的表達抑制。它提供了一個獨特的模型系統來研究人類過早衰老病。"Izpisúa Belmonte說。

早衰症引起的動脈硬化特點是Progerin主要在動脈血管平滑肌細胞壁積聚及血管平滑肌細胞退化。事實上，血管平滑肌細胞衰老在促使正常老人家動脈硬化同樣扮演了重要的角色。

引導早衰衍生的iPS細胞分化成過早衰老表型的平滑肌細胞，包括核畸形，基因沉默和增殖損失、重出現。基因修改的早衰衍生iPS細胞在分化後關閉了progerin表達，壓抑了衰老表型的早衰跡象。"移植經"修正"的早衰症iPS細胞洐生的祖細胞，可能對未來治療這些早衰兒童帶來希望。"劉說。

DNA Lamin A 變異可能是衰老原因

[轉]http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/Disease/Progeria_980717.htm


病因學：


Progeria(早老症)患者在兒童時期會有提早老化的現象發生，又稱為Hutchinson - Gilford progeria syndrome。早老症最早是在1886年發現的，但一百多年來，科學家們對這種奇怪疾病的發病機制一直感到不解。美國國家人類基因組研究所所長Francis Collins領導的研究顯示，人体第一對染色体上LMNA(Lamin A)的基因發生變異，可能是導致早老症的最常見原因。Dr. Collins對20名患早老症的兒童進行研究，果發現其中18人的"Lamin A "基因密碼發生了一個單點突變，有一個胞嘧啶(C)的地方都被錯誤地"寫"成了胸腺嘧啶(T)，結果製造出少了五十個胺基酸的Lamin A。Lamin A是支持核膜的結構蛋白質，因此早老症病人的細胞核核膜有一半出現畸形。LMNA的突變也和一些疾病如幾種肌肉委縮症有關。 　　

另外，法國Nicolas Levy的研究也發現，早老症由"Lamin A"基因變異導致，這種基因變異的發生是因為DNA一個鹼基異常。除此之外，早老症患者通常對陽光敏感，這是因為此病患者的體?無法進行正常人的DNA修復工作，而失掉細胞複製及蛋白質製造的功能。目前，有兩個與早老症有關的基因缺陷- CSA和CSB被發現，其中CSA基因位於第5號染色體上。這兩個基因密碼產生的蛋白質都與DNA修復以及複製轉譯機能有關。　　

"動脈硬化"是早老症患者常見的症狀。在早老症患者中，高血脂的問題是由於低密度脂蛋白增加及血中膽固醇增加所造成的。而動脈硬化的問題在每個早老症患者身上皆可看見。根據此臨床發現，科學家推測和脂肪酸運輸及氧化相關的基因表現亦可能為導致早老症的可能原因之一。

遺傳模式：早老症是一種少見的漸進性遺傳疾病，在出生時檢測不到。科學家所發現的Lamin A突變在患早老症兒童的父母中卻沒有發現，說明它在每個患者身上是自發性突變，不是由父母傳給小孩。約4,000,000 ~ 8,000,000個新生兒中就會有一人患有早老症。所有種族罹患此病之機率皆相同。性別與罹患此病之比率為 男：女＝1.5：1。

臨床症狀：
患有早老症的孩童在出生時看似正常，但約6~12個月大時將會慢慢地出現加速衰老症狀，有皮膚的改變及體重不易增加的問題。早老症的特徵會在2歲內開始逐漸出現，如: 典型的鳥型臉、髖部及近端肢體出現有硬皮性變化、皮膚變的較厚且較無彈性、皮下脂肪會大量減少、頭髮及眼睫毛會逐漸掉落，最後甚至會禿頭、青筋突出等。頭部會感覺上相對的較大，鼻成鉤型而突出，下顎狹小，使的臉部呈鳥型臉。　　

一些老年疾病，可以在約5歲的早老症孩童身上看到。例如: 高血壓、心痛、骨質疏鬆症，甚至發生中風等。早老症孩童的存活年齡為8-21歲；平均存活年齡是13歲，早老症病人常在10-20歲因心血管疾病而被奪去生命。目前，世界上只有一名早老症病人活到26歲。75% 的病患常因心血管疾病而過世，大多是心肌梗塞或鬱血性心衰竭。　　

另外，患早老症的兒童心智年齡也多為正常，但有一些美國的科學家指出，患早老症的兒童經常會表現過人的智力。 


診斷：

臨床表徵：患者的外觀和生長紀錄是相當重要的診斷依據。早老症孩童除了有生長遲緩的問題外，最常見的表徵如下。　　　　
(1)典型的鳥型頭，且為禿頭。 　　　　
(2)身材矮小，體重不足。　　　　
(3)四肢瘦且關節變得明顯。　　　　
(4)皮下脂肪減少。　　　　
(5)梨狀胸，且鎖骨短。　　　　
(6)青筋突出。　　


檢驗方法：　　　　
(1)臨床實驗室檢查：尿中玻尿酸值會增加，血中脂肪值常會不正常。但此些檢查對於診斷的幫助不大。
(2)X光檢查：病患1~2歲時即會發現頭顱骨、胸部、長骨及指骨會發生變化，另外會有骨質疏鬆，和軟組織缺少的現象。　　　　
(3)基因突變分析：早老症研究基金會已經發展出一套 "Diagnostic Testing Program" ，可透過此系統來了解基因是否已發生改變或突變。

治療：
目前尚無專一的治療方法，生長激素治療法可用於加速患者的成長速度。另外此病並無特殊飲食限制。

早老症的兒童並沒有經歷所有的老化過程，例如他們的心智沒有失常。MIT的老化專家Lenny Guarente認為早老症並非是正常老化的模式。關於引起"早老症"的原因。目前雖然有許多的發現，但尚缺乏更多的實驗數據。由於研究早老對研究人體老化具有相當重要的意義，未來相關的研究將會愈受重視。