老化與Lamin A有密切關係

http://www.hongkongstemcell.com/c/tc_information_123.php

索爾克新聞 中斷老化

2011年2月23日

Abstract
LA JOLLA, CA―現時人口老化的步伐和人類歷史並不一致，但令人驚訝的是我們對人類老化的過程仍所知甚少。八十歲或更長的壽命使研究更加困難。目前，索爾克生物研究所研究人員在實驗中複製過早老化模型，所以他們能夠在培養皿上研究衰老相關疾病。

2011年2月23日《自然雜誌》網絡發表的文章，索爾克基因表達實驗研究所教授 Juan-Carlos Izpisúa Belmonte博士和他的團隊發表說，他們成功從早衰症(Hunchinson Gilford progeria)病人身上皮膚生成誘導多能幹細胞（iPS）。早衰症病人老化速度比其他人快8至10倍，而且將它分化成平滑肌細胞時也顯示了血管老化跡象。

Izpisúa Belmonte說："老化過程緩慢和複雜令研究心血管發病機制及其他老化相關疾病非常困難。快速老化人類模型提供了我們如何老化的新見解。它或許也有助於一般老人家預防或治療心臟疾病。"

早老症的明顯特徵就好像是將老化過程向前推進，受影響人士很少活超過13年。幾乎所有患者死於動脈硬化併發症―即斑塊導致動脈或血管阻塞或硬化，從而形成心臟病和中風。

科學家們對早衰症特別感興趣，他們希望它能揭示人類正常老化過程的線索。然而這種疾病極為罕見，已知只有64名患早衰症的兒童仍在生，故接觸患者非常困難。

早衰症是由細胞核膜蛋白 lamin A 基因編碼的單點突變造成。Lamin A 基因負責形成細胞核內緣蛋白支架，幫助維持染色質結構和編排核過程，如RNA和DNA的合成。基因突變產生了另一個剪接點，形成截短了的蛋白質，稱為progerin。它並不像長度完整的蛋白，progerin不能正確整合到核纖層，擾亂核支架，形成眾多問題。

"也有證據表明，通過偶然使用另外的剪接點，正常老化過程中也會積聚有缺陷的細胞核膜蛋白 lamin A。"Izpisúa Belmonte 解釋說。"因此，我們非常熱衷於利用體外培養的iPS細胞為基礎模型，以確定衰老的新標誌及探索人類其它過早老化及和生理衰老領域。"

相較於正常皮膚纖維母細胞，早衰症病人細胞出現畸形細胞核以及一系列其他核缺陷，包括核纖層編排混亂、DNA失去超凝聚、端粒縮短和基因組不穩定。然而，儘管他們形態"老"及與正常預期的不一樣，但這些細胞可隨時轉換成iPS細胞。

"重編過程中刪除了所有細胞核和基因外缺陷，恢復多能幹細胞活力，外表和行為都像完全正常健康的細胞一樣。"Belmonte實驗室博士後研究人員的首席作者劉光輝博士說。

由於細胞核膜蛋白 lamin A 只表現在分化了的細胞，胚胎幹細胞卻缺少這種蛋白。他想知道iPS細胞是否能產生細胞核膜蛋白 lamin A 和/或 progerin，progerin 應該與 lamin A 有相同的表達模式。在他的實驗，無法檢測出任何一種。"在這些細胞中，lamin A 處於靜止因此生物鐘被重置。"劉解釋說。

其後，索爾克研究人員使早衰洐生的iPS細胞分化，progerin 表達便重新被激活。"分化時的重編過程和隨後的激活，逆轉了progerin的表達抑制。它提供了一個獨特的模型系統來研究人類過早衰老病。"Izpisúa Belmonte說。

早衰症引起的動脈硬化特點是Progerin主要在動脈血管平滑肌細胞壁積聚及血管平滑肌細胞退化。事實上，血管平滑肌細胞衰老在促使正常老人家動脈硬化同樣扮演了重要的角色。

引導早衰衍生的iPS細胞分化成過早衰老表型的平滑肌細胞，包括核畸形，基因沉默和增殖損失、重出現。基因修改的早衰衍生iPS細胞在分化後關閉了progerin表達，壓抑了衰老表型的早衰跡象。"移植經"修正"的早衰症iPS細胞洐生的祖細胞，可能對未來治療這些早衰兒童帶來希望。"劉說。

DNA Lamin A 變異可能是衰老原因

[轉]http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/Disease/Progeria_980717.htm


病因學：


Progeria(早老症)患者在兒童時期會有提早老化的現象發生，又稱為Hutchinson - Gilford progeria syndrome。早老症最早是在1886年發現的，但一百多年來，科學家們對這種奇怪疾病的發病機制一直感到不解。美國國家人類基因組研究所所長Francis Collins領導的研究顯示，人体第一對染色体上LMNA(Lamin A)的基因發生變異，可能是導致早老症的最常見原因。Dr. Collins對20名患早老症的兒童進行研究，果發現其中18人的"Lamin A "基因密碼發生了一個單點突變，有一個胞嘧啶(C)的地方都被錯誤地"寫"成了胸腺嘧啶(T)，結果製造出少了五十個胺基酸的Lamin A。Lamin A是支持核膜的結構蛋白質，因此早老症病人的細胞核核膜有一半出現畸形。LMNA的突變也和一些疾病如幾種肌肉委縮症有關。 　　

另外，法國Nicolas Levy的研究也發現，早老症由"Lamin A"基因變異導致，這種基因變異的發生是因為DNA一個鹼基異常。除此之外，早老症患者通常對陽光敏感，這是因為此病患者的體?無法進行正常人的DNA修復工作，而失掉細胞複製及蛋白質製造的功能。目前，有兩個與早老症有關的基因缺陷- CSA和CSB被發現，其中CSA基因位於第5號染色體上。這兩個基因密碼產生的蛋白質都與DNA修復以及複製轉譯機能有關。　　

"動脈硬化"是早老症患者常見的症狀。在早老症患者中，高血脂的問題是由於低密度脂蛋白增加及血中膽固醇增加所造成的。而動脈硬化的問題在每個早老症患者身上皆可看見。根據此臨床發現，科學家推測和脂肪酸運輸及氧化相關的基因表現亦可能為導致早老症的可能原因之一。

遺傳模式：早老症是一種少見的漸進性遺傳疾病，在出生時檢測不到。科學家所發現的Lamin A突變在患早老症兒童的父母中卻沒有發現，說明它在每個患者身上是自發性突變，不是由父母傳給小孩。約4,000,000 ~ 8,000,000個新生兒中就會有一人患有早老症。所有種族罹患此病之機率皆相同。性別與罹患此病之比率為 男：女＝1.5：1。

臨床症狀：
患有早老症的孩童在出生時看似正常，但約6~12個月大時將會慢慢地出現加速衰老症狀，有皮膚的改變及體重不易增加的問題。早老症的特徵會在2歲內開始逐漸出現，如: 典型的鳥型臉、髖部及近端肢體出現有硬皮性變化、皮膚變的較厚且較無彈性、皮下脂肪會大量減少、頭髮及眼睫毛會逐漸掉落，最後甚至會禿頭、青筋突出等。頭部會感覺上相對的較大，鼻成鉤型而突出，下顎狹小，使的臉部呈鳥型臉。　　

一些老年疾病，可以在約5歲的早老症孩童身上看到。例如: 高血壓、心痛、骨質疏鬆症，甚至發生中風等。早老症孩童的存活年齡為8-21歲；平均存活年齡是13歲，早老症病人常在10-20歲因心血管疾病而被奪去生命。目前，世界上只有一名早老症病人活到26歲。75% 的病患常因心血管疾病而過世，大多是心肌梗塞或鬱血性心衰竭。　　

另外，患早老症的兒童心智年齡也多為正常，但有一些美國的科學家指出，患早老症的兒童經常會表現過人的智力。 


診斷：

臨床表徵：患者的外觀和生長紀錄是相當重要的診斷依據。早老症孩童除了有生長遲緩的問題外，最常見的表徵如下。　　　　
(1)典型的鳥型頭，且為禿頭。 　　　　
(2)身材矮小，體重不足。　　　　
(3)四肢瘦且關節變得明顯。　　　　
(4)皮下脂肪減少。　　　　
(5)梨狀胸，且鎖骨短。　　　　
(6)青筋突出。　　


檢驗方法：　　　　
(1)臨床實驗室檢查：尿中玻尿酸值會增加，血中脂肪值常會不正常。但此些檢查對於診斷的幫助不大。
(2)X光檢查：病患1~2歲時即會發現頭顱骨、胸部、長骨及指骨會發生變化，另外會有骨質疏鬆，和軟組織缺少的現象。　　　　
(3)基因突變分析：早老症研究基金會已經發展出一套 "Diagnostic Testing Program" ，可透過此系統來了解基因是否已發生改變或突變。

治療：
目前尚無專一的治療方法，生長激素治療法可用於加速患者的成長速度。另外此病並無特殊飲食限制。

早老症的兒童並沒有經歷所有的老化過程，例如他們的心智沒有失常。MIT的老化專家Lenny Guarente認為早老症並非是正常老化的模式。關於引起"早老症"的原因。目前雖然有許多的發現，但尚缺乏更多的實驗數據。由於研究早老對研究人體老化具有相當重要的意義，未來相關的研究將會愈受重視。

端粒(Telomere) 知道你活多久?

[轉] http://big5.xinhuanet.com/gate/big5/news.xinhuanet.com/tech/2011-06/14/c_121533948.htm

    端粒就像DNA的帽子，保護DNA重要信息不丟失。每次染色體進行復制的時候，末端的DNA總是會發生丟失。為了防止重要遺傳信息的遺失，端粒會“犧牲”自我，貢獻出自己的片斷。長期下來，端粒就會越來越短。很多科學家相信，端粒的長短與細胞的壽命有著重要的聯係。很多癌細胞之所以能夠長久生存，就是因為它們能夠維持較長的端粒。另外，端粒還能夠阻止旁邊的DNA合成RNA。
    一種新的血樣檢測試劑盒年內將要在英國面向公眾出售了——這則看似不起眼的消息近日卻在世界范圍內引發了廣泛關注。原來，這是檢測人體細胞內“端粒”長度的工具，據說可以借此預測人類的壽命。

端粒究竟是個啥東西？
眾所周知，細胞是人體組織結構和功能的基本單位。細胞的發育、生長和死亡每時每刻都在體內進行著：老邁的細胞死去，新生的細胞又佔據了原有的位置。這種新陳代謝是我們保持活力、生命得以延續的基礎。然而，新一代細胞的產生並不是無窮無盡的，隨著分化新細胞的能力越來越弱直至停止，個體的衰老與死亡也就如期而至。長期以來，科學家們一直試圖揭開衰老的秘密：為什麼人類細胞不能無限分裂下去？到底有什麼力量在制約著它？而與此同時，瘋狂的癌細胞卻又能突破這個限制，獲得“永生”，其中道理何在呢？

端粒的發現以及對其功能的研究為我們初步解開了人類衰老的謎團。在人類細胞核內共有23對染色體，染色體是雙股螺旋DNA，是決定我們生老病死的遺傳物質。每當細胞分裂增殖，細胞核內的DNA也同時發生了復制：先是由兩股變為四股，再分別進入新產生的兩個子代細胞中。然而，DNA的復制卻有一個小瑕疵：由于在復制過程中DNA雙鏈的延伸方向相反，導致其中有一條鏈的復制必須借助某種引物才能完成，直到該鏈復制完成後再將引物去除。然而原先引物所在的部位將無法被復制，這會導致每次細胞分裂（DNA復制）都會損失一部分遺傳物質。為了解決這個問題，大自然為染色體設計了一段保護性區域，這就是端粒（Telomere）。

簡單地說，端粒就是染色體末端的“帽子”，在復制中代替重要遺傳物質被“磨損”掉。也有人將端粒比作鞋帶末端的塑料套，一方面保護“鞋帶”（DNA）本身不被降解，另一方面也可防止染色體相互融合。一旦端粒被耗盡，染色體也就無法保持穩定，細胞也將走向死亡。所以，端粒的長短，往往代表細胞分裂潛力的大小：端粒越短，表明細胞年紀越老，剩余的分裂次數有限；端粒越長，則意味著細胞的活力越強，人體的生殖細胞就具有最長的端粒。

端粒檢測是不是預測壽命的“神算子”？
科學家們聲稱：現在，您只要付出500歐元（約合4600元人民幣），就能得到這項端粒檢測的結果；而根據這些結果，就可大致了解您的“生物學壽命”以及還剩下多少日子可活。換句話說，英國即將上市的這種試劑盒，實際上是一種通過檢測端粒長度來預測壽命的技術。

經過上面的解釋，通過檢測端粒長度來計算壽命的原理也就不難理解了。事實上，端粒對壽命的指示意義已經被不少科學研究所證實。2003年，科學家在對143份血樣進行研究後發現，端粒的長短能夠較好的指示年滿60歲後壽命的長短；2007年，蘇格蘭的一項研究發現那些具備長端粒的人發生心臟病的幾率更低；2009年又發現某些患有遺傳性骨髓疾病的人端粒也較短。這些都為利用端粒檢測來預估壽命提供了某種程度上的事實依據。與此同時，科學家們還發現了一種能夠延長端粒長度的酶——端粒酶。在絕大多數人體細胞中，端粒酶都是沒有活性的；而癌細胞、生殖細胞之所以會“長生不老”，正是端粒酶大顯身手的結果。動物實驗證明，缺乏端粒酶的轉基因小鼠會發生早衰，而這一過程會被注射端粒酶逆轉。端粒和端粒酶的發現和研究，使得來自美、英、澳的三位科學家分享了2009年度的諾貝爾生理學和醫學獎。

從上述事實來看，即將面向大眾的這種檢測技術還是具備比較堅實的科學基礎的，並非如街頭算命卦攤那般的“忽悠”。那麼，花費500歐元來一次這樣的端粒“算命”是一個好主意嗎？科學家們認為，目前研究水平尚不能將端粒長度的檢測結果與預期壽命精確對應。“我們只知道那些出生時端粒就較短的人壽命會較短，”這項技術的發明者之一，西班牙國家癌症研究中心的瑪利亞說：“但我們尚不能確定那些端粒較長的人一定會活得更長。”檢測端粒長度更大的意義可能在于它會提示某些年齡相關疾病的風險大小，例如阿爾茨海默病（老年癡呆）、惡性腫瘤或者心臟病等等。所以，它遠不如人們所想象的那樣神奇。

商業化運用背後的道德風險
即使有一天，我們能讓端粒檢測與預期壽命相對應，這樣的檢測合適嗎？對于個體而言，不同的人答案也會不同。一部分人會對“我究竟活了多久，還可能活多久”這個問題非常感興趣，甚至可能會依據不同的檢測結果來調整某些人生規劃；還有一些人大概會不以為然：人生的境遇無法預知，DNA檢測對真正的命運來說毫無意義。這是一個見仁見智的事情。

然而對于群體來說，普及這樣的檢測可能會帶來一些意想不到的後果。作為個人，你可以選擇檢測或者不檢測，但是你幾乎無法控制或要求他人與你採取同樣的選擇。也許有一天，保險公司會要求你提供端粒檢測報告才同意您投保，那些端粒較短的人或許會為此支付更高的保費……這還不是最糟糕的。你的上司，你的雇主，你的領導甚至熱戀中的女朋友可能都會比你本人更關注你的端粒檢測結果，並想方設法得到它。你的隱私將面臨嚴峻考驗，或許整個社會將因此彌漫在猜忌和懷疑的氣氛中。當然，最嚴重的可能還是“基因歧視”。總體說來，向大眾開放類似的DNA檢測技術還是應當經過深思熟慮，並將其流程置于嚴格的監督之下。

還有一些科學家擔憂這種端粒檢測技術會被某些不法分子利用，導致一些來路不明的“抗衰老藥物”和偏方大行其道。這無疑也會大大抵消該技術所帶來的好處：本該指導人們更加注重生活習慣，以便做出相應預防的檢測結果反倒催生了毫無必要的藥物濫用或恐慌，相信這也不是此項技術的開發者所願意看到的。

所以，筆者認為，盡管端粒檢測是個好技術，但在將它應用于商業化的“算命”之前，還是應當審慎一些；如果有朝一日這項技術來到我們身邊，我也寧可先觀望一下。（趙承淵）